Laboratorio de Bioequivalencia y Biología Molecular Email de contacto

Bioequivalencia in vivo

El Laboratorio de Bioequivalencia y Biología Molecular ya cuenta con más de 15 protocolos de investigación clínica y bioequivalencia presentados en ANMAT. La mitad de ellos ya han sido aprobados y sus resultados informados.


El Laboratorio de Bioequivalencia y Biología Molecular se encarga de:

  • El diseño del estudio de bioequivalencia
  • La preparación del Formulario de Recolección de Datos (CRF)
  • La preparación del Consentimiento Informado
  • La preparación del protocolo de bioequivalencia (según normas de ANMAT, FDA, ICH, GCP)
  • La selección del Centro de Investigación Clínica y de los investigadores
  • La presentación en el Comité de Ética Independiente
  • La presentación en ANMAT, siguiendo los estándares de presentación del estudio de bioequivalencia
  • El desarrollo y validación del método analítico así como del método de purificación de la droga en estudio desde la matriz biológica para su determinación
  • El análisis de las muestras según normas de GLP y SOP (Procedimientos Operativos Estándar)
  • El informe integrado clínico y estadístico sobre el estudio de bioequivalencia

El Laboratorio de Bioequivalencia y Biología Molecular cuenta con dos equipos HPLC Thermo Separation, con muestreador-inyector automático y detector UV-VIS de longitud de onda variable.

Además ofrece la posibilidad de realizar determinaciones de bioequivalencia por otras metodologías, como GC, LC-MS/MS, RIA, EIA, etc.

Tanto los equipos de HPLC como todo equipamiento de soporte (centrífugas, balanzas, evaporador, etc) son calibrados y mantenidos regularmente según Procedimientos Operativos Estándar (SOP), requisitos fundamentales para cualquier estudio de bioequivalencia.



¿Medicamentos genéricos o copia?

Desde la sanción de la ley N°25.649, el 28 de agosto de 2002, que establece que toda prescripción médica o receta debe expresar el nombre genérico del medicamento, se han abierto grandes discusiones entre autoridades regulatorias, profesionales de la salud, laboratorios y opinión pública. Para aclarar los conceptos y comprender la importancia de los estudios de bioequivalencia, aclaramos algunas definiciones:

Un medicamento original o innovador: Es aquel que contiene un principio activo nuevo y con el que se ha realizado una investigación y desarrollo completo. Es por lo tanto el primero, y a veces el único, que aporta datos propios de seguridad y eficacia terapéutica. El laboratorio productor, propietario de los derechos, lo comercializa bajo un nombre de marca registrada.
Una vez caducados los derechos de patente, los principios activos incluidos en los medicamentos innovadores, pueden ser comercializados libremente por diferentes laboratorios.

Un medicamento copia o "similar": En esta categoría se pueden agrupar todas aquellas especialidades que salen al mercado después del innovador, conteniendo el mismo principio activo, pero sin la licencia del medicamento original.
Cumplen los mismos criterios de calidad que los medicamentos originales y basan sus datos de seguridad y eficacia terapéutica en la documentación publicada que existe sobre dicho principio activo, pero su bioequivalencia no está probada.

Los medicamentos copia no son lo mismo que los medicamentos genéricos.

Un medicamento genérico: es un medicamento con la misma forma farmacéutica e igual composición cualitativa y cuantitativa que otro de referencia, que debe demostrar la equivalencia terapéutica (bioequivalencia) mediante los estudios de bioequivalencia (disposición ANMAT 3185-99, 331-01) y es intercambiable con tal producto de referencia ya que poseen la misma eficacia terapéutica (es decir, son bioequivalentes). Sólo pueden comercializarse una vez que la patente del original ha caducado.

Fuente: Ministerio de Salud y Ambiente de La Nación



Diseño de un estudio de Bioequivalencia

Diseño de un estudio de bioequivalencia

En la planificación del diseño de un estudio de bioequivalencia es importante tomar en cuenta los siguientes puntos:

  • Objetivo del estudio de bioequivlencia: marketing, aspectos regulatorios (obligatoriedad según ANMAT), desarrollo, perspectivas de exportación
  • Características de la droga a determinar: el método analítico para determinarla, la vida media de la droga que afecta la duración del estudio de bioequivalencia, la existencia de eventos adversos, todos estos factores afectan sensiblemente los costos del estudio de bioequivalencia y tienen implicancias éticas y regulatorias
  • Elección del Centro Clínico y del Laboratorio de Determinaciones: cumplimiento de normas GCP, GLP, existencia de SOPs y habilitaciones.
  • Población de estudio: cantidad de voluntarios dependiendo del objetivo y de la variabilidad interpaciente de la droga, que se puede estimar en un estudio piloto o bien investigar en la bibliografía relativa a bioequivalencia
  • Diseño del estudio de bioequivalencia: cruzado (AB/BA) o replicado (ABAB/BABA). En el diseño replicado se reduce el número de voluntarios necesario pero se incrementan los tiempos de estudio



Regulaciones Nacionales e Internacionales

Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT)

Para los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, la Disposición ANMAT 3185/99 establece un listado de medicamentos que, según su riesgo sanitario establecido en relación con su ventana terapéutica y antecedentes en países con alta vigilancia sanitaria (EEUU, Alemania y Canadá) requieren estudios de bioequivalencia. Esta disposición presenta, además, un cronograma operativo para su realización.

Por otra parte, la Disposición ANMAT 3311/01 (Disposición_ANMAT_Nº_3311-01.pdf PDF 22KB) establece las condiciones en las cuales deben realizarse estudio de bioequivalencia / biodisponibilidad de especialidades medicinales conteniendo antirretrovirales y la Disposición 2814/02 (Disposición_ANMAT_Nº_2814-02.pdf PDF 15KB) establece las formas farmacéuticas y/o vías de administración que no requieren estudios de bioequivalencia.


Criterios de Bioequivalencia

En Argentina, el criterio de ANMAT para aceptar bioequivalencia entre dos formulaciones se toma de los criterios que maneja la FDA (Food and Drug Administration) y que establece lo siguiente:

Para estudios de bioequivalencia, el intervalo de confianza 90% para los cocientes de medias geométricas tanto para el área bajo la curva (AUC) como para la concentración plasmática máxima (Cmax) debe caer en un rango de 80-125%.

La Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) acepta criterios más amplios en lo que respecta a bioequivalencia, como 75-133% y hasta 70-143%, especialmente para drogas de alta variabilidad (más de 30% de coeficiente de variación interpaciente).



Procedimientos Operativos Estándar (SOPs)

De acuerdo a las buenas prácticas de laboratorio, el Laboratorio de Bioequivalencia y Biología Molecular dispone de Procedimientos Operativos Estándar (SOPs) que son constantemente revisados y actualizados.

A continuación se presenta la lista completa de los SOPs de los que disponemos:

  • Procedimientos de los métodos de validación
  • Procedimiento para completar el cuaderno del analista
  • Empresas terceristas para la calibración y mantenimiento preventivo de equipos
  • Métodos de limpieza y descontaminación en el laboratorio
  • Manipulación y disposición de material de riesgo biológico: suero, plasma y sangre humana
  • Manipuleo de sustancias y elementos peligrosos
  • Disposición de residuos en el laboratorio (empresa contratada)
  • Recepción y transporte de muestras de riesgo biológico
  • Calibración de HPLC
  • Control de la cadena de refrigeración de las muestras
  • Balanzas, uso diario
  • Baño termostático
  • PHímetro, uso diario
  • Evaporador
  • Uso y calibración de micropipetas
  • Criterios de re-análisis de muestras
  • Almacenamiento de la documentación de los estudios
  • Redacción, edición y revisión de los Procedimientos Operativos Estándar

Además el Laboratorio de Bioequivalencia y Biología Molecular cuenta con Instructivos de Trabajo para los métodos analíticos, con planillas de calibraciones y mantenimiento, uso de columnas, manuales de equipos con verificación de instalación y performance.



Métodos analíticos validados

En el Laboratorio de Bioequivalencia y Biología Molecular validamos los métodos analíticos para determinar bioequivalencia con estándar interno según los siguientes criterios:

  • Selectividad/especificidad
  • Precisión (del sistema, intra-análisis, intermedia)
  • Linealidad y rango
  • Límite de detección
  • Límite de cuantificación
  • Exactitud
  • Recuperación del método de extracción de plasma
  • Estabilidad del analito en plasma a -20ºC, a temperatura ambiente y frente a ciclos de congelado y descongelado.

En la actualidad tenemos validados los métodos analíticos para los siguientes antirretrovirales y nos encontramos en el desarrollo de la validación simultánea de antirretrovirales y de otras drogas según requerimientos de los patrocinantes.


Lista de métodos validados

Principo activoMétodoMatriz biológicaRango lineal
(ng/ml)
LQ
(ng/ml)
IndinavirHPLC-UVPlasma humano200-2000020
NelfinavirHPLC-UVPlasma humano100-20000100
EfavirenzHPLC-UVPlasma humano20-1000020
NevirapinaHPLC-UVPlasma humano100-20000100
SaquinavirHPLC-UVPlasma humano25-500025
RitonavirHPLC-UVPlasma humano50-1000050
ZidovudinaHPLC-UVPlasma humano50-1000050
lamivudinaHPLC-UVPlasma humano50-1000050
didanosinaHPLC-UVPlasma humano50-1000050
EstavudinaHPLC-UVPlasma humano50-500050


Conceptos y Glosario

La bioequivalencia es la ausencia de diferencias en la velocidad y magnitud con la cual el principio o ingrediente activo de dos equivalentes o alternativas farmacéuticas se hace disponible en el sitio de acción de la droga cuando se administra a la misma dosis molar bajo condiciones similares en un estudio de diseño apropiado.

Es decir, un estudio de bioequivalencia compara la biodisponibilidad de dos drogas.

Según la clasificación europea, la biodisponibilidad es la velocidad y magnitud con la que el ingrediente o principio activo es liberada de una forma farmacéutica y se hace disponible en el sistema circulatorio.

Definiciones:

  • ABC T: área bajo la curva de concentración plasmática entre el tiempo 0 a tiempo ' T ' horas para la formulación de referencia y prueba.
  • ABC: área bajo la curva de concentración plasmática entre el tiempo 0 a tiempo ∞, o área bajo la curva que resulta de la extrapolación entre el tiempo 0 e infinito, para la formulación de referencia y prueba.
  • Cmax: Concentración plasmática máxima de la droga para la formulación de referencia y prueba.
  • Tmax: Tiempo en el que se llega a la concentración plasmática máxima de la droga para la formulación de referencia y de prueba.
  • T1/2: vida media de la concentración plasmática en la fase de eliminación (terminal).

Gráfico de Area Under Curve (AUC) Este gráfico ilustra las variaciones en la concentración plasmática de la droga a lo largo de 24 hs luego de dosis repetidas cada 8 hs.
Gráfico de concentración Este gráfico ilustra los perfiles de concentración plasmática versus tiempo de dos productos (test=innovador y referencia) que fueron administrados en dosis única y que fueron bioequivalentes






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Revisado: 17 de Febrero de 2006.
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